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訪談 | HPV E6/E7 DNA檢測強勢助力 宮頸癌篩查再精進
1.近年來，不論從國家層面還是社會力度，都體現出對宮頸癌防治的高度重視。張教授在推進我國宮頸癌防治方面，做了大量的工作，發揮了巨大的能量。目前，我國的宮頸癌發病及管理現狀如何呢?
張教授：從總體發病趨勢來看，在我國婦科三大惡性腫瘤中，宮頸癌的發病趨勢依然十分嚴峻。近年來，臨床觀察和我國大規模的流行病學研究發現，宮頸癌依然呈發病增高的趨勢，以45～50歲的高危期女性最為常見。盡管我國已引進了HPV疫苗，臨床上宮頸癌的患者診治形勢依然非常嚴峻，對臨床醫生來說，宮頸癌的治療是當前相當重要的問題，臨床醫生更加關注宮頸癌的篩查。在宮頸癌的防治過程中，既有機遇又有挑戰，更多的是挑戰。
2.從您剛才的介紹中，我們不難發現，我國乃至全球范圍內，宮頸癌發病和防治形勢依然嚴峻。但我們也都知道，自HPV作為宮頸癌致病原因得到肯定后，尤其是HPV疫苗應用臨床后，宮頸癌成為擁有最全預防體系的癌癥。那么，是不是注射“HPV疫苗”后便一勞永逸?二級預防中HPV檢測的宮頸癌防治地位在未來一段時間內是怎樣的?
張教授：這是一個非常值得關注的問題，與百白破等終身性疫苗不同，HPV疫苗是蛋白疫苗，應用于人體的防御系統可預防大部分宮頸癌的發生，但至今為止尚未明確其有效的防護時間，且不同HPV疫苗所覆蓋的HPV的亞型也有所不同，因此，即使接種了HPV疫苗，也并非100%覆蓋女性生殖道感染的所有HPV亞型，并非一勞永逸，一定要警惕宮頸病變悄然存在的可能性，不能忽視對宮頸病變的篩查。HPV疫苗僅能阻斷70%～90%宮頸病變的發展，故仍然需要重視宮頸癌的篩查，即TCT檢查和HPV檢測。
3.臨床發現，對于宮頸病變HSIL，以L1作為靶點的HPV檢測產品，存在一定的HPV假陰性或漏診風險。目前是否有更好的方法來彌補或降低這類情況的發生?
張教授：一直以來，HPV檢測產品通常采取雜交、PCR等方法，以L1蛋白為靶點，經過長期的臨床觀察發現，一部分宮頸病變或宮頸癌的患者仍然表現為HPV陰性，因此以L1蛋白為靶點作為唯一篩查手段時，會出現HPV假陰性，將本應受到關注的部分人群漏診。目前的檢測方法中，以L1蛋白作為HPV檢測靶點應用得最多，絕大多數產品均應用這個靶點。但當HPV基因在宿主細胞中以整合狀態存在時，會出現L1蛋白丟失，從而導致以該蛋白為靶點的檢測技術無法捕捉L1蛋白，呈現陰性。因此，HPV E6/E7 DNA開始受到關注。因為HPV E6/E7 DNA不論是游離狀態還是整合細胞，不論疾病發生發展到什么程度，均不會丟失，在HPV導致的宮頸癌的整個發展過程中均可捕捉到HPV E6/E7 DNA的蹤跡，檢測到其存在，也就彌補了因L1蛋白丟失所造成的HPV漏檢，為被L1蛋白作為靶點所漏檢的患者帶來機會，這是HPV E6/E7 DNA作為靶點的最大優點，可以彌補L1蛋白作為靶點而漏診的不足。
4.宮頸錐切是治療宮頸病變和早期宮頸癌的一項常用的重要手段。張教授，對于宮頸錐切術后的患者，如何進行后期隨訪?這部分人群的宮頸癌篩查策略是怎樣的?
張教授：行冷刀錐切、LEEP切除或激光切除后患者的預后，是患者和臨床醫生非常關注的問題。2007年，學術界普遍認為，行冷刀錐切或LEEP后的患者，預后和轉歸與切緣相關，切緣陽性者復發的概率高。但經過十年的觀察和大量的臨床數據分析，同時在2017年的權威雜志發表的薈萃分析認為，錐切時切緣陽性和HPV持續感染是轉歸的重要因素，但HPV陽性比切緣陽性更為重要。對于錐切或LEEP之后的患者，隨訪時不僅應重視手術切緣的狀態，而更應觀察HPV的變化情況。當HPV陽性且切緣陽性時，復發率非常高;當切緣陽性，隨訪過程中HPV轉陰，復發率最低。這說明對于LEEP或冷刀錐切的患者，隨訪過程中更應該加強對HPV檢測的重視程度，而不僅是對殘端切緣和細胞學的重視。希望臨床醫生更重視LEEP或冷刀錐切術后患者的HPV持續感染情況，因為相較于殘端切緣陽性，HPV的持續感染更為重要。
5.隨著臨床技術水平的不斷發展和提高，孕期發現HPV感染，也不在少數，不論是早孕期還是中晚孕期，每每發現都會給孕婦帶來很大的精神負擔，臨床處理更是存在許多困惑。那么，孕期發現HPV感染，我們應該如何客觀且科學對待呢?請張教授分享下您在這方面的臨床處理經驗。
張教授：孕期HPV感染不僅使孕婦恐懼，甚至使整個家庭陷入恐懼之中。若僅為孕期HPV檢測陽性，但細胞學正常，可放心完成妊娠，產后繼續隨訪。若檢測出HPV陽性，且細胞學也異常，應行陰道鏡檢查。即使陰道鏡檢查出高度的上皮內瘤變，如CIN Ⅱ以上，也并非馬上給予處理，孕期只處理孕期宮頸癌，而不處理孕期宮頸上皮內瘤變。孕期HPV陽性，應行細胞學檢查或陰道鏡檢查，排除宮頸癌可放心懷孕，但若同時伴有宮頸上皮內瘤變，應在妊娠過程中每三個月檢測一次病變的進展程度。因此，應正確理解孕期HPV感染問題，分層處理，而并非“一刀切”。孕期HPV感染合并宮頸上皮內瘤變應重視，孕期HPV感染并同時發現了孕期宮頸癌應及時治療。
6.張教授，您擁有豐富的臨床經驗，在您看來宮頸癌HPV檢測或將朝哪個方向發展?HPV E6/E7 DNA分型檢測是否將成為新趨勢?
張教授：無論是美國陰道鏡檢查與子宮頸病理學會(ASCCP)還是中國優生科學協會陰道鏡和宮頸病理學分會(CSCCP)都一直致力于推動女性宮頸病變防治問題，即HPV的問題。我們關注HPV的目的是找到HPV相關宮頸病變并進行治療。按照FDA、WHO及ASCCP的推薦，與HPV密切相關的宮頸病變以單一的HPV作為篩查的手段。但我國情況與西方國家情況有所不同，國內醫療水平參差不齊，細胞學病理檢查醫生水平差異較大，僅依靠單一細胞學檢查來篩查宮頸癌及癌前病變仍存在很大難度，故需要標準性指標，更應重視對HPV檢測的理解和認識。HPV檢測需要解決靈敏度、特異度的問題進而起到對預后的判定和指導作用。做好這兩項技術才是相對完整的檢測方法。傳統的以L1蛋白基因為靶點的檢測方法，L1蛋白易丟失，從而產生小部分假陰性，而HPV E6/E7 DNA作為靶點彌補了以L1蛋白作為靶點的篩查技術的不足。HPV E6/E7 DNA檢測作為新上市產品，面臨巨大的機會，同時也有很多工作要做、很長的路要走。希望相關的研發人員、科技工作者及公司可以集集體力量和智慧，進一步改良中國的HPV檢測技術和方法，這是臨床醫生的愿景，更是廣大女性的福音。
在張教授采訪結束之后，婦產科在線也采訪了寧波海爾施基因科技有限公司的產品研發負責人，對HPV E6/E7 DNA檢測作了更改詳細的了解。
1.貴公司的HPV E6/E7 DNA 分型檢測技術同時獲得了美國和中國的發明專利，這個雙重認證足以體現該技術的高含金量。請問，貴公司是基于什么背景進行此靶點的研發和上市的?
產品的研發開始于2011年，在做了大量文獻調研、國際國內學術會議走訪并研究當時世面上幾乎所有的HPV檢測產品的基礎上，發現當時95%以上的HPV檢測產品都是以L1基因作為檢測靶點，而大量文獻表明L1基因在HPV基因組整合到人基因組過程中有丟失的可能，特別是針對高級別病變人群，L1基因丟失的可能性更大。所以，以L1基因作為靶點的檢測試劑對HPV感染有漏檢的可能，會造成假陰性結果，而E6/E7基因不管是病毒游離狀態還是整合狀態都存在。公司基于精準篩查的理念，以HPV E6/E7 DNA作為靶點，為臨床婦科醫生提供精準篩查。利用一代測序平臺及公司自主開發的專利技術，經過6年多的研究工作，實現了25種HPV型別，包括18種中高危型、7種低危型的E6/E7 DNA全分型檢測。產品于2017年底獲得注冊證，并獲得中國、美國發明專利，其中，美國發明專利是國內HPV檢測廠家中唯一獲此殊榮的。
2.HPV E6/E7 DNA 分型檢測技術，有什么臨床優勢彌補了其他HPV檢測產品的不足之處，一躍成為HPV檢測行列的寵兒呢?
(1)陰性預測值好。以 E6/E7 DNA作為靶點的HPV檢測產品具有更好的陰性預測值，幫助臨床醫生管理正常人群和有風險的人群，HPV E6/E7 DNA 分型檢測通過技術優勢避免假陰性結果。(2)特異度高。HPV E6/E7 DNA分型檢測可將臨床上CIN Ⅱ以上風險的人群或癌變風險人群篩查出來。通過管理真正有風險的人群和不同CIN分期的癌前病變人群，將這部分人群在發生癌變之前就及時地篩查出來并進行早期治療。總之，HPV E6/E7 DNA檢測可以為臨床提供完整的陰性預測值好和特異度高的宮頸癌精準篩查方案。
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